Le saut d'exon thérapeutique pour la dystrophie musculaire de Duchenne

La plupart des cas de Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont causés par des mutations dans le gène de la dystrophine qui interrompent le cadre de lecture de l’ARNm. Dans certains cas, l’exclusion artificielle d’un exon permet de restaurer ce cadre de lecture, donnant naissance à une dystrophine plus courte, mais tout de même fonctionnelle. Afin d’induire une restauration permanente de dystrophine, nous avons choisi de vectoriser les oligoribonucléotides antisens ciblés contre les sites d’épissage du gène de la dystrophine dans des vecteurs AAV en utilisant le petit ARN nucléaire U7 (U7snRNA) comme « navette ». Nous avons ainsi démontré un saut d’exon très efficace conduisant à une restauration massive et stable de dystrophine dans les modèles murin et canin de la maladie. Enfin, nous avons appliqué cette stratégie sur le gène humain de la dystrophine et avons démontré un saut très efficace de l’exon 51. L’ensemble de ces résultats indique l’efficacité de l’approche du saut d’exon médiée par U7snRNA, qui pourrait concerner près de 80% des patients DMD.