Stress hypoxique et immunoévasion tumorale

L’hypoxie influence le microenvironnement (ME) tumoral en induisant un environnement immunosupressif dont profite la tumeur. Les cellules tumorales (CT) hypoxiques sécrètent des microvésicules (MV) qui peuvent être internalisées par les cellules du système immunitaires telles que les cell. NK (Natural Killer) afin d’inhiber leur activité cytotoxique anti-tumorale et d’entretenir ainsi le ME immunosuppressif des tumeurs. Nous montrons que l’inhibition de la cytotoxicité des cellules NK par les MV dérivées des CT hypoxiques implique deux immunomodulateurs, le TGF-β et le miR-23a. Après leur internalisation par les cellules NKs, ils diminuent l’expression du récepteur activateur NKG2D à la surface des cellules NK et la protéine LAMP-1 impliquées dans la sécrétion des granules cytotoxiques. Nous montrons aussi que les CT hypoxiqes échappent aux cell. NK en dégradant le granzyme B sécrété (par autophagie) et qui, une fois entré dans la CT, provoque sa mort. Nos résultats ont montré que l’inhibition de l’autophagie améliore l’immunité anti-tumorale par les cell. NK chez la souris, ce qui ouvre la voie à de nouvelles applications de l’autophagie en immunothérapie anticancéreuse.